Vorzeitige Entzugserscheinungen

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Erfahren Sie mehr in MyFXTM. 2011 - 2017 FXTMVergangene Entzugs-Syndrome von Benzodiazepinen Erste Veröffentlichung: Journal of Substance Abuse Treatment Vol. 8 pp. 19-28 183 1991 Professor C Heather Ashton DM, FRCP Abteilung für Neurowissenschaften Abteilung für Psychiatrie The Royal Victoria Krankenhaus Queen Victoria Road Newcastle upon Tyne NE1 4LP Zusammenfassung: Das benzodiazepine Entzugs-Syndrom ist ein komplexes Phänomen, das ernsthafte Schwierigkeiten in der Definition und präsentiert Messung. Es ist besonders schwierig, präzise Grenzen für seine Dauer festzulegen. Viele Entzugserscheinungen sind ein Ergebnis der pharmakodynamischen Toleranz gegenüber Benzodiazepinen, wobei einige Mechanismen diskutiert werden. Solche Toleranz entwickelt sich ungleichmäßig in verschiedenen Hirnsystemen und kann langsam sein, um sich umzukehren. Entzugserscheinungen, die in den ersten Wochen nach Beendigung des Drogenkonsums auftreten, neigen dazu, mit anhaltenderen Symptomen zu verschmelzen, die für viele Monate andauern können. Diese verlängerten Symptome stellen nicht notwendigerweise echte pharmakologische Entzugserscheinungen dar, sind aber dennoch mit der langfristigen Verwendung von Benzodiazepin verbunden. Solche Symptome können Angstzustände, die zum Teil durch ein Lerndefizit durch die Medikamente, und eine Vielzahl von sensorischen und motorischen neurologischen Symptome auferlegt werden können. Die langwierige Natur einiger dieser Symptome wirft die Möglichkeit auf, daß Benzodiazepine nicht nur zu langsam reversiblen funktionellen Veränderungen im Zentralnervensystem führen, sondern auch gelegentlich strukturelle neuronale Schäden hervorrufen können. Schlüsselwörter: Benzodiazepine Entzugssyndrom Toleranz Langwierige Symptome Tinnitus Gehirn Mechanismen. Drug-Entzugs-Syndrome, im Allgemeinen neigen dazu, Spiegelbilder der Drogen-Anfangseffekte bestehen. So kann ein plötzlicher Rückzug aus der chronischen Verwendung von Beta-Adrenozeptor-Antagonisten wie Propranolol zu Tachykardie und Herzklopfen führen. Ein plötzlicher Abzug von antihypertonischen Dosen von Clonidin kann von Hypertonie, Angst und anderen Anzeichen einer erhöhten sympathischen Aktivität gefolgt sein. Benzodiazepine sind keine Ausnahme: Bei plötzlicher Beendigung nach chronischem Gebrauch können antikonvulsive Effekte durch epileptische Anfälle, Muskelentspannung durch erhöhte Muskelspannung, hypnotische Effekte durch erhöhte Angst ersetzt werden. Die gleichen Symptome können in abgeschwächter Form auftreten, wenn die Medikamente langsam entnommen werden. Allerdings sind alle diese Symptome nicht unvermeidlich in jedem einzelnen Patienten. Die besonderen Merkmale des Entzugs-Syndroms und ihre Zeit des Beginns, der Dauer und der Schwere werden durch viele andere Faktoren stark modifiziert. Solche Faktoren umfassen pharmakokinetische Variablen, Dosierung und Dauer des Arzneimittelkonsums, Rückführungsrate, die Anwesenheit oder Abwesenheit der ursprünglichen Erkrankung (wie etwa Angst), für die das Arzneimittel vorgeschrieben wurde, Persönlichkeitscharakteristika, physikalisches Make-up und Suszeptibilität und die Verwendung von Begleitstoffen Behandlungen. Diese Variablen allein machen es schwierig, bestimmte Merkmale des Entzugs-Syndroms zu charakterisieren. Diese Schwierigkeit wird durch die Tatsache, dass als langfristige Medikamente, Benzodiazepine wurden vor allem für Angst und Schlaflosigkeit, Störungen, die selbst gehören die meisten Merkmale des Medikaments Entzugssyndrom verschrieben. Wenn solche Patienten eine Reduktion der Benzodiazepin-Dosis, insbesondere der langsamen Reduktion, erfahren, wie kann man angeben, welche emergenten Symptome wahr sind, drogenbezogene Entzugserscheinungen, die Pseudowithdrawal-Symptome sind (Tyrer, Owen, Dawling, 1983), die eine Rückkehr des Originals darstellen Angstzustände, und welche die natürlichen Reaktionen einer ängstlichen Persönlichkeit sind, die dem Stress des Rückzugs unterworfen ist. In solchen Fällen wird das Benzodiazepin-Entzugs-Syndrom weitgehend eine Definitionssache. Nichtsdestoweniger ist die Existenz einer Benzodiazepin-Entzugsreaktion sowohl bei hohen als auch bei niedrigen (therapeutischen) Dosen von Benzodiazepinen nicht mehr im Streit, und es wurden viele Versuche unternommen, sie zu definieren und zu messen und ihre Häufigkeit und Dauer abzuschätzen. Definitionen und Messungen Symptome, die während des Benzodiazepin-Entzugs auftreten, sind von vielen Autoren beschrieben worden (Ashton, 1983, Busto, Sellers, Naranjo, Cappell, Sanchez, Sykora, 1986, (1984), 1983). Tyrer et al., 1987), 1983). Es ist auch möglich, Häufig beschriebene Symptome sind in Abbildung 1 dargestellt. Keines dieser Symptome ist spezifisch für Benzodiazepin-Entzug: Sie umfassen alle psychologischen und somatischen Symptome der Angst, obwohl bestimmte Symptom-Cluster charakteristisch sind. Owen und Tyrer (1983) und Petursson und Lader (1981a b) betonten das Auftreten neuer Symptome, die vor dem Entzug nicht erlebt und in Angstzuständen ungewöhnlich waren. Zu diesen neuen Symptomen gehören die Überempfindlichkeit gegenüber sensorischen Reizen (Schall, Licht, Berührung, Geschmack und Geruch) und perzeptuelle Verzerrungen (z. B. Gefühl des Bodens, Gefühl der Bewegung, Eindruck von Wänden oder Bodenkippen). Es scheint auch eine höhere Inzidenz zu geben als gewöhnlich bei Angst vor Depersonalisierung, Derealisierung, Parästhesien und extremer Dysphorie, einem Amalgam von Angst, Depression, Übelkeit, Malaise und Depersonalisierung (Petursson Lader, 1981a, 1981b). Visuelle Halluzinationen, Verzerrungen des Körperbildes, psychotische Reaktionen, Ameisung, Muskel-Faszikulation und Zuckungen (gelegentlich Myoklon ähnelnd) und beträchtlicher Gewichtsabnahme werden auch während des Benzodiazepin-Entzugs beschrieben und sind ungewöhnlich in Angstzuständen. Smith und Wesson (1983) und Ashton (1984) lenken die Aufmerksamkeit auf die charakteristische Schwankung der Symptome, die ohne offensichtliche psychologische Provokation wachsen und absterben können. Smith und Wesson (1983) legen nahe, dass diese wellenförmige Symptomatologie ein wichtiger Marker für die Unterscheidung des niederdosierten Benzodiazepin-Entzugs-Syndroms von Symptom-Wiederauftreten ist. Da jedoch die Symptome im Laufe des Tages oder über Tage oder Wochen schwanken können, ist eine genaue Aufzeichnung schwierig. Da kein besonderes Symptom für den Benzodiazepin-Entzug exklusiv ist, wie kann man das Syndrom Tyrer et al. (1981, 1983) haben verschiedene Methoden in placebo-kontrollierten Studien versucht: Das Auftreten von zwei oder mehr neuen Symptomen während der Entzugszeit. Neue Symptome in einer Studie umfassten perzeptuelle Störungen, sensible Überempfindlichkeit und Angst vor dem Tod (1981) und in einer anderen Studie (1983), psychotische Symptome, Depressionen und Dysphorie, Muskelzucken und abnormale Bewegungsempfindungen. Die Wahl von zwei neuen Symptomen als die Mindestanzahl, die erforderlich ist, um als Rückzug zu qualifizieren, ist eindeutig willkürlich. Eine Erhöhung der Selbst-Symptome (Comprehensive Psychiatric Rating Scale) auf mehr als 50 der Baseline-Ebenen, gefolgt von einer Rückkehr zu niedrigeren Werten. Symptom-Auflösung ist eindeutig ein wichtiges Merkmal bei der Differenzierung zwischen Symptomen durch Entzug und Symptom Wiederauftauchen, Emergenz oder Überinterpretation. Wie Smith und Wesson (1983, S. 88) darauf hinweisen: Entzugserscheinungen sinken mit fortgesetzter Abstinenz, während Symptome anderer Ätiologie bestehen bleiben. Allerdings ist ein Maß für die Symptom-Auflösung nicht für Patienten, die aus der Rücknahme Studien, vielleicht wegen der unerträglichen wahren Entzugserscheinungen. Es ist bemerkenswert, dass 45 Patienten aus einer Studie ausfielen (Tyrer et al., 1981). Eine Kombination der Verfahren (1) und (2), so dass eine Entzugsreaktion als das Auftreten neuer Symptome definiert wird, die vor dem Ende der Studie auftraten (20 und 14 Wochen nach dem Entzug des Entzugs Tyrer et al., 1983). Vor kurzem haben Tyrer, Murphy, Riley (1989) einen Fragebogen von Symptomen erstellt, die relativ spezifisch für den Benzodiazepin-Entzug sind, da sie hauptsächlich während der Perioden des Arzneimittelentzugs und der Rückkehr zu den Grundlinienwerten nach dem Entzug auftreten. Pseudowithdrawal Symptome wurden definiert als Symptome, die auftreten, wenn die Patienten dachten, sie wurden reduziert, aber ihre Drogenkonsum und Blutkonzentrationen von Benzodiazepinen wurden unverändert. Solche Definitionen, die aus doppelblinden, placebokontrollierten Studien stammen, waren bei der Erkennung der Benzodiazepinabhängigkeit, insbesondere der niedrigen Dosisabhängigkeit, äußerst hilfreich. Sie sind jedoch notwendigerweise willkürlich und können nur annähernd sein, da das Auftreten oder die Schwere eines bestimmten Symptoms oder Symptomclusters tatsächlich eine variable Kombination von echtem Entzug, Pseudowithdrawal und erneutem Auftreten von Angst darstellen kann und die gleichen Patienten, die anfällig sind Pseudowithdrawal-Reaktionen sind wahrscheinlich auch am anfälligsten für echte Entzugseffekte. Des Weiteren berücksichtigen Definitionen, die auf Unterschieden aus den Vorentzündungssymptomen basieren, nicht die Möglichkeit, dass aufgrund der Entwicklung von Toleranz bereits Entzugserscheinungen vorhanden sein können, während die Patienten noch Benzodiazepine einnehmen. Eine solche Situation ist am deutlichsten mit relativ kurzwirksamen Benzodiazepinen zu sehen. Zum Beispiel, Patienten unter Triazolam als Hypnotikum häufig entwickeln tagsüber Angst (Oswald, 1989) und sogar Halluzinationen oder psychotische Reaktionen. Dies sind fast sicherlich Entzugseffekte, da sie sofort durch die Einnahme der Droge, aber schließlich verschwinden, nachdem die Droge gestoppt wird (Ashton, 1987). Ähnlich entwickeln Patienten mit Lorazepam und Alprazolam (Hermann, Brotman, Rosenbaum, 1987) zunehmend Angst und Panik sowie Verlangen zwischen Dosen (Ashton, 1984). Sie scheinen eine Mini-Entbindung zwischen jeder Dosis, die vorübergehend durch die nächste Tablette erleichtert wird, aber verschwindet nach vollständiger Beendigung. Eine analoge Erkrankung wird mit Alkohol gesehen: Alkoholiker klagen gewöhnlich über Tremor und Schlaflosigkeit, Symptome, die vorübergehend durch Alkohol, aber nur verschwinden nach einer Periode der Abstinenz. Selbst bei langwirksamen Benzodiazepinen wie Diazepam gibt es bei Langzeitanwendern in der Regel eine zunehmende Angst, mit der Entwicklung über die Jahre der neuen Symptome wie Agoraphobie, oft mit perzeptiven Verzerrungen und Depersonalisierung, trotz fortgesetzter Nutzung dieser Vermeintlich anxiolytische Drogen. Diese Symptome wurden oftmals durch eine moderate Dosierung oder Zugabe eines anderen Benzodiazepins vorübergehend gelindert, schliessen sich aber bei weiterer chronischer Anwendung wieder auf und verschwinden erst nach Absetzen des Benzodiazepins (Ashton, 1984, 1987). Mechanismen der Toleranz und Entzugserscheinungen werden unten diskutiert, aber Toleranz ist schwierig, in der klinischen Praxis zu demonstrieren. Wegen dieser vielen unermesslichen Faktoren ist es zweifelhaft, ob die Grenzen eines echten Benzodiazepin-Entzugs-Syndroms jemals deutlich abgegrenzt werden können. Die Gesamtinzidenz des Benzodiazepin-Entzugs-Syndroms ist nicht bekannt. Wie bei Zigarettenrauchern (Ashton Stepney, 1982) kann es eine große, unzählige Population geben, die nach Monaten oder Jahren regelmäßig Benzodiazepin verbraucht, ohne jemals medizinische Hilfe zu bekommen. Tyrer (1990) stellt fest, dass es überraschend ist, wie viele Patienten in der gewöhnlichen Praxis überhaupt keine Schwierigkeiten haben, ihre Benzodiazepine zu reduzieren, und die Inzidenz eines Benzodiazepin-Entzugs-Syndroms in der allgemeinen Praxis scheint etwa 30 zu sein (Tyrer et al., 1981, Tyrer, 1989 Tyrer, Murphy, Riley, in press Tyrer, 1990). Andererseits kann bei ausgewählten Patienten, die für eine spezielle Behandlung genannt werden, die Inzidenz 100 sein (Ashton, 1987, Lader Olajide, 1987, Petursson Lader, 1981a). Es ist auch erwähnenswert, dass bei experimentellen Patienten und bei nichtangreifenden Patienten, die Benzodiazepine für Sportverletzungen verschrieben haben, Entzugserscheinungen in Form von Rebound-Insomnie (Kales, Scharf, Kales, 1978) oder allgemeinere Symptome auftreten können (Lader, 1988). Zusätzlich wurde ein Benzodiazepin-Entzugs-Syndrom bei Neugeborenen beschrieben, deren Mütter während der Schwangerschaft therapeutische Dosen von Benzodiazepinen erhielten (Rementeria Bhatt, 1977). Es ist nicht überraschend, dass das beobachtete Auftreten von Benzodiazepin-Entzugsreaktionen nicht nur von der Auswahl des Patienten, sondern auch von den Kriterien für die Messung abhängt. In der Studie von Tyrer et al. (1) und (2) (siehe oben) einzeln verwendet wurden, lag die Inzidenz von Pseudowithdrawal-Reaktionen bei etwa 20. Bei der kombinierten Definition (3) (siehe oben) war die Inzidenz wahrer Entzugserscheinungen 44 und es gab keine Pseudowithdrawal-Reaktionen. Diese Inzidenz gilt natürlich nur für Personen, die mit der Teilnahme an der Studie einverstanden sind und diese beenden. Es kann keine Ausfallenden während des Rückzugs oder für Einzelpersonen, die sich einer Rücknahme unterziehen (45,5 der in Betracht kommenden Patienten in der Studie von Tyrer et al., 1981), nicht Rechnung tragen. So wird die Inzidenz von Benzodiazepin-Entzug, wie seine Diagnose, weitgehend eine Frage der Definition. Die Identifizierung des Benzodiazepin-Entzugs-Syndroms ist schwierig genug, seine Dauer ist noch schwerer abzuschätzen. Die meisten Schätzungen deuten auf eine Dauer von etwa 5 bis 28 Tagen mit einem Peak in der Schwere von etwa 2 Wochen nach dem Entzug an, worauf die meisten Symptome wieder in die Vorentzündungsstufen zurückkehren (Busto et al., 1986, Murphy et al., 1984, Owen Tyrer, 1983, Petursson Lader, 1981a , 1981b, Tyrer et al., 1981, 1983). Zum großen Teil hängt die scheinbare Dauer davon ab, wie lange die Patienten verfolgt werden, und mehrere Autoren haben in einigen Fällen auf die anhaltende Beschaffenheit der Nachwiderstandserscheinungen hingewiesen. Zum Beispiel beobachteten Smith und Wesson (1983), dass die Symptome nach dem Entzug aus niedrig dosiertem Benzodiazepin typischerweise 6-12 Monate dauern, um vollständig abzusacken. Verlängerte Symptome schlossen Angst, Schlaflosigkeit, paraesthesiae, geänderte Empfindung, Muskelkrämpfe und Psychose mit ein. Ashton (1984. 1987) berichtete über einen ähnlich langen Zeitverlauf. Tyrer (1990) bezieht sich auf ein Post-Entzugs-Syndrom in den 6 Monaten nach dem Entzug. Hallstroumlm und Lader (1981) fanden den Hamilton-Angst-Score nach einigen Monaten, nachdem erfolgreich zurückgezogene Patienten ihr normales Leben wieder aufgenommen hatten, noch über dem Ausgangswert (Hallstroumlm Lader, 1981, Seite 237). Olajide und Lader (1984) schlugen vor, dass Depressionen ein integraler Bestandteil des Benzodiazepin-Entzugs-Syndroms sein können und einige Monate nach dem Entzug in empfindlichen Individuen dauern können. Dieses Phänomen wurde auch von Ashton (1987) beobachtet. Busto, Fornazzari und Naranjo (1988) beschrieben zwei Fälle, bei denen ein schwerer Tinnitus zuerst während der Benzodiazepin-Entzugserscheinung auftrat und für 6 und 12 Monate nach dem Absetzen bestand, bevor er schließlich abnahm oder verschwand. In einem dieser Fälle wurde der Tinnitus sofort durch Diazepam in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie über 1 Woche, 6 Monate nach dem Entzug nach weiteren 6 Monaten der Abstinenz der Tinnitus erträglich geworden. In einer kürzlich durchgeführten Studie von 68 Patienten, die über einen Zeitraum von 6 Wochen aus Benzodiazepinen entnommen wurden und für weitere 4 Wochen nach Tyrer et al. (1989), mit einer Selbst-Bericht-Skala, fand eine breite Variation in der Zeit, an der einzelne Symptome erreichten. Die durchschnittlichen Werte für einige Symptome (Depression, Schwindel, Parästhesie, Gefühl der Unwirklichkeit) erreichten den Höhepunkt, während die durchschnittlichen Werte für andere (Übelkeit, Gedächtnisbeeinträchtigung, Schwäche, Berührungsempfindlichkeit und motorische Beeinträchtigung) maximal 8 Wochen nach Beginn des Entzugs waren. Obwohl einzelne Patientendaten nicht berichtet wurden und 30 aus der Studie zurückzogen, legen diese Befunde nahe, dass die Symptome über die 5 bis 28 Tage hinaus bestehen können, die üblicherweise als die Dauer des Entzugs-Syndroms angesehen werden. Ashton, Rawlins und Tyrer (1990) verwendeten die Bewertungsskala, die in Fig. 1 gezeigt ist, um die Symptome von Patienten aufzuzeichnen, die sich einer Diazepam-Entnahme unter doppelblinden, placebo-kontrollierten Bedingungen unterziehen. Der Entzug erfolgte über 4 Wochen, und die Patienten wurden für 8 Wochen nach dem Ende des Entzugs gefolgt. Die Hälfte der Patienten erhielten Placebo und die andere Hälfte Entzug. Eine Analyse des zeitlichen Verlaufs ausgewählter Symptome bei den 11 von 12 Patienten in der Placebo-Gruppe, die erfolgreich den Entzug abgeschlossen hat, ist in Tabelle 1 gezeigt. Acht Wochen nach dem Ende des Entzugs liegen die Mittelwerte für Kopfschmerzen, Schwindel, Depressionen, Tinnitus, Parästhesien , Und die motorischen Symptome blieben höher als die prewithdrawal Scores andere Symptome hatten abgenommen, obwohl nur wenige verschwunden waren. Diese Ergebnisse zeigen wiederum, dass die Dauer der Symptome nach Benzodiazepin Rückzug ist oft eine Frage von Monaten statt Wochen. Unterschiedliche Symptome bestanden in Tyrer et al. (1989) und Ashton et al. (1990) Studien, die sich auch in der Größe der Probe, Patienten Auswahl und Rate der Entzug. Inwiefern solche anhaltenden Symptome wahre Entzugserscheinungen sind, ist nicht bekannt. Ein weiteres Problem bei der Beurteilung der Dauer des Entzugs-Syndroms ist die Interpretation der Symptome der Baseline (Prewithdrawal) und Angststörungen. Patienten, die für Benzodiazepin-Entzugserscheinungen zeigen, weisen häufig ein hohes Maß an Angst und viele psychologische und somatische Symptome auf. Abb. 2 und 3 zeigen die Hospital Angst-Depression (Angst) (Zigmond Snaith, 1983) und die Symptombewertung für 12 Patienten auf Benzodiazepinen im Vergleich zu den Ergebnissen von 18 gesunden Studierenden, die sich ihren Prüfungen nähern. Beide Gruppen erhielten Placebo-Tabletten und wurden 20 Wochen lang verfolgt. Die Benzodiazepin-Gruppe entzog sich aus den Benzodiazepinen zwischen den Wochen 8 und 12. Es ist klar, dass die Patienten deutlich höhere Werte als die normalen Probanden auf beiden Skalen, auch zu Beginn der Studie, während sie noch unter Benzodiazepine. Bei diesen Patienten waren die Benzodiazepine nicht wirksam gegen Angstzustände, und wie oben dargelegt, ist es möglich, dass zumindest einige der präsentierenden Symptome auf Entzugserscheinungen auch in Gegenwart des Arzneimittels aufgrund der Entwicklung der Arzneimitteltoleranz zurückzuführen sind . Solche Symptome würden nach dem Entzug wahrscheinlich verschwinden, aber sie könnten langsam zu lösen sein. Es gab keine Beweise für eine Auflösung unterhalb der Ausgangswerte 8 Wochen nach dem Entzug, aber leider (wie in den meisten Studien) die formale Beurteilung an dieser Stelle gestoppt. Der fortgesetzte klinische Kontakt mit den meisten dieser Patienten hat jedoch gezeigt, dass die Angstsymptome im Laufe der Zeit zurückgegangen sind. Diese langsame Verbesserung trägt die oben zitierten Beobachtungen (Ashton, 1983, Busto et al., 1988, Hallstroumlm Lader, 1981, Olajide und Lader, 1984, Smith Wesson, 1983), dass sich die Symptome nach dem Entzug allmählich allmählich verbessern Lebenslauf nach Jahren der Arbeitsunfähigkeit vor dem Entzug wieder aufnehmen. Welche dieser lang anhaltenden Symptome kann man wahren Wirkstoffentzugseffekten zuschreiben, ist es möglich, eine Zeit zu bestimmen, zu der das Benzodiazepin-Entzugs-Syndrom endet und mit Sicherheit mitzuteilen, dass irgendwelche Residualsymptome auf andere Faktoren zurückzuführen sein müssen Das Problem ist ähnlich Zu bestimmen, welche Auswirkungen eines Anfalls von Influenza oder infektiöse Mononukleose auf das spezifische Virus zurückzuführen sind. Solche Effekte schließen nur diejenigen der viralen Toxämie ein. Sind sie eine sekundäre bakterielle Infektion, die auf die Wirkung des Virus zurückzuführen ist, schließen sie die Periode der postviralen Lethargie und Depression ein, die wie die Benzodiazepin-Entzugserscheinungen für mehrere Wellen wiederholt wiederkehren Monate Einmal mehr scheint das Benzodiazepin-Entzugs-Syndrom durch die Finger zu gleiten, und man wird auf eine Frage der Definition zurückgeführt. Wahrscheinlich ist eine klare Definition der Dauer unmöglich, da medikamenteninduzierte Störungen der zentralen Neurotransmission unmerklich in den Hintergrund individueller, genetisch determinierter und gelehrter Hirnaktivitäten übergehen. Protrahierte Symptome nach Benzodiazepin-Entzug Alle oben erwähnten Probleme der Definition werden in jedem Versuch multipliziert, um langwierige Benzodiazepin-Entzugs-Syndrome zu beschreiben. Jedoch kann jeder Beobachter Patienten für lange Zeiträume nach dem Entzug nicht durch die Beharrlichkeit bestimmter Symptome bei einigen Patienten betroffen sein. Diese können nicht wahr sein benzodiazepine Entzugserscheinungen dennoch sind sie möglicherweise im Zusammenhang mit Benzodiazepin Verwendung und oft ein klinisches Problem. Im Folgenden sind Beispiele für einige langwierige Symptome, die aus persönlichen Beobachtungen und andere Berichte erscheinen relativ häufig nach Benzodiazepin Rückzug. Leider gibt es keine Daten über die Häufigkeit und Dauer solcher Symptome bei vergleichbaren Patienten, die nicht mit Benzodiazepinen behandelt wurden, noch über ihre relative Häufigkeit bei Patienten, die sich einer Benzodiazepin-Entzugserscheinung unterziehen. Es gibt auch keine bekannten prädiktiven Faktoren, um anzuzeigen, welche Patienten besonders anfällig sein könnten. Angst: Wie oben diskutiert, kann die Angst nach dem Benzodiazepin-Entzug viele Monate lang bestehen bleiben, aber nach 1-2 Jahren langsam unterhalb des Vorentzündungsniveaus abnehmen (Ashton, 1987). Ein Grund für die langsame Auflösung kann sein, dass Benzodiazepine das Lernen von Stressbewältigungsstrategien hemmen. Solche Effekte wurden bei Tieren und Menschen nachgewiesen (Gray, 1987). Folglich gibt es eine lange Zeitspanne nach dem Entzug von Benzodiazepin, wenn Patienten eine verminderte Fähigkeit, Stresssituationen zu bewältigen haben (Ashton, 1989, Murphy Tyrer, 1988, Owen Tyrer, 1983). Recovery kann viele Monate des Lernens neue Strategien der Stresskontrolle erfordern, um die Jahre der Bewältigung von Stress durch exogene Medikamente zu ersetzen. Daher besteht die anhaltende Angst nach dem Benzodiazepin-Entzug nicht notwendigerweise im Wiederauftreten eines Angstzustands, der vor einer Benzodiazepin-Behandlung existiert, sondern kann die Aufdeckung eines Typs des Lernmangels darstellen, der durch die langfristige Verwendung von Benzodiazepin induziert wird. Menschen, die Benzodiazepine nehmen, neigen dazu, hohe Werte für Merkmalsangst zu haben (Ashton und Golding, 1989 Golding Cornish, 1987, Golding, Harper, Brent-Smith, 1983), die eine besondere Anfälligkeit für den Stress des Entzugs verleihen können. Nichtsdestoweniger können auch langwierige Angstsymptome, einschließlich Agoraphobie und Panik, auch nach einer Benzodiazepin-Entziehung allmählich aufgelöst werden (Ashton, 1987), obwohl das Verfahren durch Verhaltensbehandlungen beschleunigt werden kann. Depression: Depression kann durch chronische Benzodiazepin-Nutzung verursacht oder verschlimmert werden (Lader Petursson, 1981), aber es scheint auch ein Merkmal des Entzugs-Syndroms zu sein (Olajide Lader, 1984). Es kann schwerwiegend sein, sich als eine depressive Hauptstörung zu qualifizieren (Ashton, 1987) und kann für einige Monate bestehen bleiben. Olajide und Lader (1984) deuten darauf hin, dass die Mechanismen für die postwithdrawal Depression kann zentrale Serotonin-Erschöpfung sein, aber es gibt keine direkte Hinweise dafür. Klinisch ist die Depression nicht anders als depressive Erkrankungen im Allgemeinen, und es reagiert auf Antidepressiva. Es ist nicht klar, ob langwierige depressive Symptome häufiger bei Patienten mit einer früheren Depressionsgeschichte sind oder ob sie in den folgenden Jahren nach dem Entzug wieder auftritt. Tinnitus: Tinnitus ist ein häufiges Symptom des Benzodiazepin-Entzugs und kann zunächst aus der charakteristischen allgemeinen Überempfindlichkeit gegenüber sensorischen Reizen resultieren. Es löst in der Regel in ein paar Wochen, aber gelegentlich qualifiziert sich als ein langwieriges Symptom. Busto et al. (1988) beschreiben zwei Fälle, in denen der Tinnitus für 6 und 12 Monate nach dem Entzug andauerte und einen dritten Patienten erwähnte, der nicht in der Lage war, sich von Benzodiazepinen wegen eines schweren Tinnitus bei jedem Versuch zurückzuziehen. Weitere Fälle von persistierendem Tinnitus werden nachfolgend beschrieben. Fall 1: Weiblich, 54 Jahre. Dauer des Benzodiazepinverbrauchs: 8 Jahre. Rückzug langsam aus Oxazepam 45 mg täglich im Jahr 1986. Rechtsseitigen Tinnitus ersten bemerkt, während früheren Versuchen zum Entzug wurde schwere nach endgültigen Entzug und ist immer noch vorhanden und schwere 2 Jahre später, bleibt vor allem einseitig. Keine Anomalie erkannt auf Schädel-Röntgen, CAT-Scan, EEG oder HNO-Untersuchung, abgesehen von leichten bilateralen (symmetrischen) High-Ton-Taubheit. Nicht klinisch ängstlich oder depressiv alle anderen Entzugserscheinungen schnell gelöst. Nehmen keine Medikamente. Fall 2: Weiblich, Alter 62. Dauer des Benzodiazepinverbrauchs: 18 Jahre. Langsam aus Diazepam 15mg täglich im Jahr 1988 zurückgezogen. Bilateraler Tinnitus zunächst bemerkt, während früheren Versuchen zum Entzug, wird nach dem endgültigen Entzug schwer und immer noch vorhanden, schwer und kontinuierlich 1 Jahr später. HNO-Untersuchung: moderate bilaterale Hochtontaubheit trägt Hörgerät. Keine klinische Angst oder Depression keine anderen Entzugserscheinungen keine Medikamente. Fall 3: Weiblich, 58 Jahre. Dauer des Benzodiazepinverbrauchs: 20 Jahre. Entnahm von Diazepam 20 mg täglich über 4 Wochen im Jahr 1988. Entwickelt akute psychotische Reaktion, die in einer Woche gelöst. Erste bemerkt linken Tinnitus 1 Monat nach Entzug. Drei Monate später neu gestartet Diazepam 20mg täglich wegen der unablässigen Tinnitus, aber nur eine leichte Verbesserung erfahren. Zweite Rücknahme über ein Jahr 1988-9. Linksseitiger Tinnitus schwere im gesamten Rückzug und immer noch bestehende aber immer intermittierend. HNO-Untersuchung negativ bis auf leichte bilaterale (symmetrische) Hochtontaubheit. Medikamente: mianserin 30mg täglich, nach Beginn der Tinnitus Carbamazepin kürzlich hinzugefügt ohne Wirkung auf Tinnitus begonnen. Fall 4: Weiblich, 70 Jahre. Dauer des Benzodiazepinverbrauchs: 20 Jahre. Zuerst bemerkte Tinnitus, vor allem rechtsseitig, beim Rückzug aus Flurazepam 30 mg täglich im Jahr 1985. Tinnitus kontinuierlich seit, nicht durch einen Kurs von Diazepam erleichtert. HNO-Untersuchung normal. Drogen: keine psychotropen Inhalatoren für Asthma. Tinnitus ist in der Allgemeinbevölkerung ziemlich häufig und die scheinbare Beziehung zur Verwendung von Benzodiazepin kann zufällig sein, aber diese Fälle erhöhen den Verdacht, dass Benzodiazepine gelegentlich eine bleibende oder nur langsam reversible Hirnschädigung verursachen können. Derartige Schäden können bei CAT-Scans nicht nachweisbar sein (Lader Petursson, 1984), deuten darauf hin, dass bei chronischen Benzodiazepin-Patienten ein leichter kortikaler Schrumpfungsverlust auftritt (Perera, Powell, Jenner, 1987). Zwei der oben genannten Patienten klagten auch über einseitige Kopfschmerzen. Parästhesien: Parästhesien, in Form von Kribbeln, Stiften und Nadeln oder Taubheitsgefühl der Extremitäten oder des Umfangsbereichs, ist ein weiteres häufiges Symptom des Benzodiazepin-Entzugs. Das Symptom tritt auch in Angst und möglicherweise Ergebnisse aus Hyperventilation. Benzodiazepine drücken die Sensitivität des Atmungszentrums auf Kohlendioxid (Gilmartin, Corris, Stone, Veale, Gibson, 1988), und es ist möglich, dass das Atmungszentrum während des Entzugs überempfindlich wird und eine Hyperventilation auslöst. Die Auflösung von Parästhesien erfolgt in der Regel innerhalb von wenigen Wochen nach Entnahme. Gelegentlich klagen Patienten über Taubheitsgefühl oder brennende Empfindungen, die die Finger, Füße und Beine betreffen, die sich über Monate oder Jahre erstrecken können. Die Symptome deuten auf eine periphere sensorische Neuropathie hin und es kann nachweisbare sensorische Beeinträchtigung der leichten Berührung geben. Zwei Patienten, die unten zusammengefasst sind, geben mehrere ähnliche Fälle an, die in einer Benzodiazepin-Entzugsklinik persönlich beobachtet wurden. Fall 1: Weiblich, Alter 56. Dauer des Benzodiazepinverbrauchs: 15 Jahre. Starke kontinuierliche Brennen Schmerzen der Füße erstmals im Jahr 1984 während der langsamen Reduktion von Lorazepam 7,5 mg bis 1,5 mg täglich. Geändert zu Diazepam und langsam zurückgezogen über 1 Jahr 1987-8. Brennende Füße dauerten ein weiteres Jahr, allmählich abnehmende Intensität und nun fast verschwunden. Keine anomalen Zeichen gute Peripheriepulse. Medikation promethazine 50mg nocte seit 1988. Fall 2: Frau, im Alter von 67. Dauer des Benzodiazepinverbrauchs: 12 Jahre. Erste bemerkte schwere brennende Schmerzen in den Füßen und Beinen im Jahr 1981 während der Reduktion von Medazepam 15 mg bis 5 mg täglich. Pain persisted during diazepam substitution and slow withdrawal in 1985. 1986: still severe burning pain in legs not relieved by chlordiazepoxide. 1989: pain still present. Neurological examination, nerve conduction studies, serum foliate and B 12 levels normal peripheral pulses present and normal. Formication is also common during benzodiazepine withdrawal, and many patients temporarily complain of a feeling of insects crawling on the skin or of lice or nits in the hair. Occasionally, more bizarre sensations are reported, such as a feeling of slime or water running over the body, a sense of inner vibration, or a feeling of trembling inside, and these symptoms may be protracted. Such symptoms may be variants of the burning sensations described above or may possibly be psychotic, but have a temporal relationship to benzodiazepine withdrawal. Motor Symptoms: Increased muscle tension, hyperreflexia, tremor, fasciculation, and muscle jerking are common features of benzodiazepine withdrawal but usually resolve within weeks. Occasionally muscle jerking persists for a year or more after withdrawal, and the clinical picture may suggest myoclonus, tics, or exaggerated startle reactions. Shoulder girdle and limb muscles are usually affected, but blepharospasm can occur. Some patients complain of violent jerking of the whole body at the onset of sleep, which may occur 20 or more times a night. Restless legs syndrome may also be protracted. Some of these symptoms may result from increased peripheral sympathetic tone since they are often improved by propranolol. Others may be centrally generated and at least partially respond to carbamazepine. Blepharospasm can be controlled by local injection of botulinum toxin at 3 monthly intervals. Protracted motor symptoms such as these raise the possibility that benzodiazepines are capable of causing long-term hyperexcitability of motoneurons or central motor pathways. Gastrointestinal Symptoms: Gastrointestinal symptoms are extremely common during chronic benzodiazepine use and in withdrawal. Many chronic benzodiazepine users have been investigated by gastroenterologists and found to have irritable bowel syndrome (Ashton, 1987 ). Gastrointestinal symptoms may be aggravated by hyperventilation (Lum, 1987) and may disappear completely after benzodiazepine withdrawal, even in patients who have had irritable bowel syndrome for years. Nevertheless, there remains a sizeable core of patients who complain of food intolerance and gaseous abdominal distension which first appears during withdrawal and is protracted for many months. Tests for specific food allergies almost always prove negative, and the condition is unresponsive to conventional treatment. Patients often turn to alternative or fringe medicine, undergo various forms of diet, and become convinced that they have intestinal candidiasis or damage to the immune system. None of these claims have scientific support, although Lum (1987) reports that hyperventilation provokes histamine release and that the incidence of food intolerance and pseudo-allergic reactions is high in chronic hyperventilators. The effect of benzodiazepine withdrawal on gastrointestinal function and on coriocosteroid and immune responses (known to be affected by stress) perhaps merits further attention. Brain Mechanisms of Benzodiazepine Withdrawal Symptoms The primary effect of benzodiazepines is enhancement of gamma-aminobutyric acid (GABA) activity on postsynaptic GABA-A receptors in the brain. The effect results from an interaction with specific benzodiazepine binding sites on the GABA-receptor complex (Moumlhler Okada, 1977 Squires Braestrup, 1977), which increases the affinity of the receptors for GABA (Costa, 1981). GABA neurons consist of small interneurons forming local circuits which exert a powerful influence on the excitability of other neurons passing through their spatial domain (Bloom, 1985). Such local GABA circuits are widely distributed throughout the brain, including the reticular formation, limbic system structures, cerebral and cerebellar cortex (Young Kuhar, 1980). GABA is a universal inhibitor of nervous activity and also inhibits the release of excitatory neurotransmitters (Benton Rick, 1976). Thus the actions of benzodiazepines include not only enhancement of GABA activity at many brain sites but also decreased release of acetylcholine, noradrenaline, dopamine and serotonin (Faefely, Pieri, Pole, Schaffer, 1981). The clinical effects of benzodiazepines probably result from a combination of these primary and secondary effects at critical sites. For example, the anxiolytic effects may be due to decreased serotonergic and noradrenergic activity in septo-hippocampal pathways (Gray, 1981). Thus benzodiazepine actions are by no means confined to a particular neurotransmitter or brain pathway. Any chronically used drug gradually engenders a series of homeostatic responses which tend to restore normal function despite the presence of the drug. With chronic benzodiazepine use, compensatory changes occur in GABA receptors. Such changes consist of decreased sensitivity of these receptors to GABA, probably as a result of alterations in affinity state and decreased density (Cowan Nutt, 1982 Nutt, 1986). In addition, there are changes in the secondary systems controlled by GABA, so that the output of excitatory neurotransmitters tends to be restored, andor the sensitivity of their receptors increases. The whole complex of primary and secondary changes eventually results in benzodiazepine tolerance. This pharmacodynamic tolerance develops unevenly to different benzodiazepine effects. For example, tolerance appears more rapidly to hypnotic and anticonvulsant than to anxiolytic effects (Sepinwall Cook, 1979). Tolerance to different effects may also vary between individuals, possibly due to variations in intrinsic GABA activity in different parts of the brain, which are in turn reflected in personality characteristics and susceptibility to stress. Tolerance is never complete and probably never reaches a perfect equilibrium in all brain systems, which may be one reason for the high morbidity amongst chronic benzodiazepine users (Ashton, 1987 ). Acute tolerance, especially to hypnotic effects, can be manifested rapidly, but chronic tolerance develops over a time-course of several weeks. Once established, chronic tolerance can last for months or even years after cessation of some central nervous system depressants such as alcohol (Cicero, 1979) and probably also benzodiazepines. The development of pharmacodynamic tolerance sets the scene for the withdrawal syndrome. Cessation of the drug exposes all the adaptations which have accrued to counteract its presence, releasing a rebound of unopposed activity involving many neurotransmitters and their receptors and many brain systems. Clinically this state is manifested as the withdrawal syndrome, consisting of effects that are largely the opposite of those originally induced by the drug. The distribution, duration, and severity of symptoms depend on the particular systems that have undergone adaptive modulations and the degree of the adaptive changes induced, as well as on the rate of drug withdrawal. Some authors distinguish between rebound and withdrawal effects, but the mechanism is the same for both (Lader, 1988) Acute withdrawal effects are reversed by an appropriate dose of the drug, which restores the status quo . As the homeostatic changes slowly reverse, withdrawal symptoms decline. The process of reversal, like that of tolerance acquisition, does not necessarily proceed evenly in all systems. The variable time of emergence and duration of individual symptoms during benzodiazepine withdrawal noted by Tyrer (1989) and Ashton et al . (1990) (Table 1) may reflect this uneven course. The perturbations of brain function induced by benzodiazepines are exceedingly complex, and it is not surprising that withdrawal symptoms are many and variable. Different symptoms may reflect disturbance of the balance between different neurotransmitter systems as suggested by Ashton (1984) and are likely to show large interindividual differences depending on personal characteristics and susceptibilities. As discussed above, it is difficult to set a definite time limit on the reversal of tolerance and, therefore, the end of the withdrawal syndrome. In general, tolerance declines over a matter of weeks, but in some cases it may endure for a year or more (Cicero, 1979). Delayed or slow reversal of tolerance may account for some protracted withdrawal symptoms. However, some changes induced by benzodiazepines may be permanent or only very slowly reversible. Since benzodiazepines apparently inhibit learning, especially for coping with stress strategies (Gray, 1987), cessation after many years of use may expose a learning deficit, especially in the ability to cope with stress. This may persist as protracted anxiety, and may possibly be related to protracted depression. Anxiety symptoms are likely to endure until new learning has induced the appropriate synaptic changes, which probably involve modification of endogenous GABA activity. Finally, there remains the question of whether benzodiazepines can cause structural neurological damage. Like alcohol, benzodiazepines are lipid soluble, are highly concentrated in the brain, and impair cerebral cortical, cerebellar, and limbic system function. It is possible that use over many years could cause physical changes such as cortical shrinkage, which may be only partially reversible. Such changes have been demonstrated by CAT-scan studies in young alcoholics (Lee, Moumlller, Hardt, Haubek, Jenson, 1979 staff, British Medical Journal, 1981) although not conclusively in chronic benzodiazepine users (Lader Petursson, 1984 Perera, Powell, Jenner, 1987). However, such techniques may not be sensitive enough to detect subtle changes. Nor are standard tests of intellectual function sensitive enough to detect minor degrees of cognitive impairment that may persist after withdrawal in some long-term users. It remains possible that some protracted benzodiazepine withdrawal symptoms (including tinnitus and other neurological and psychological symptoms) could result from physicochemical neuronal damage. These symptoms would not be fully relieved by restarting benzodiazepines. There are still many puzzling features of benzodiazepine withdrawal, and the benzodiazepine story remains unfinished (Ashton, 1984 ). Ashton, H. (1989). Risks of dependence on benzodiazepine drugs. 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Symptom rating shown in Figure 1. Circles represent placebo group triangles represent students. TABLE 1. Scores for selected symptoms before, during, and after diazepam withdrawal ( n 11 mean total scores on withdrawal symptoms scale shown in Figure 1 . Score at start of 4-week withdrawal period